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TCGA子宮內膜癌分子分型整合了基因組學(xué)、轉錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、基因拷貝數和甲基化數據，將EC分為POLE超突變型（POLE ultramutated，POLEmut）、微衛星高度不穩定型（microsatellite instability-high，MSI-H）、低拷貝數型（copy number low，CNL）、高拷貝數型（copy number high，CNH）4種亞型。此后很多學(xué)者對EC分子分型進(jìn)行了方法學(xué)簡(jiǎn)化及流程優(yōu)化，提出了TransPORTEC和ProMisE分子分型策略，分子分型也逐步占據越來(lái)越重要的地位?，F如今分子分型已被國內外指南共識所推薦，FIGO 2023新版分期也納入了分子特征^[1]。

四個(gè)亞型的預后，對手術(shù)和治療的提示各不相同，FIGO 2025更新和ESGO–ESTRO–ESP子宮內膜癌2025更新都慢慢的對分子檢測的重要性提升，分子聯(lián)合組織學(xué)對不同患者進(jìn)行分型預后。

但目前在應用NGS技術(shù)分子分型仍有許多問(wèn)題：

01.子宮內膜癌的多重分子特征

在TCGA分子分型方案中，POLE基因突變 、MSI/MLH1沉默以及TP53基因突變在 POLE超突變型和MSIH型中常存在交叉重疊。雖然大多數子宮內膜癌可以通過(guò)使用替代分子分型方案被明確地劃分為單一的分子亞型，但仍存在3.0%~11.4%的子宮內膜癌展現出一種以上的分子分型特征，被稱(chēng)為“多重分子特征”子宮內膜癌^[2]。

多重分子分類(lèi)

盡管這些具有復雜分子特征的病例在整體中占比并不高，但它們在治療決策和預后方面卻呈現出顯著(zhù)的不同，對于特定患者群體，如考慮保育治療的情況，這些特征顯得尤為重要。要正確判斷分型，首先要明確驅動(dòng)突變和乘客突變?！膀寗?dòng)”突變在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。這些突變能夠賦予腫瘤細胞生長(cháng)和增殖的獨特優(yōu)勢，是腫瘤形成的核心驅動(dòng)力。在一種腫瘤中，僅有少數的基因突變能夠賦予腫瘤細胞相對于周?chē)毎嗟母偁巸?yōu)勢，如提高細胞分裂速度、使細胞逃避調亡、擺脫生長(cháng)負調控機制等，從而推動(dòng)腫瘤的演進(jìn)。相比之下，大部分的基因突變都可以被視為“乘客”突變，這些突變通常是在腫瘤演進(jìn)過(guò)程中隨機產(chǎn)生的，對腫瘤的生物學(xué)特性產(chǎn)生一定影響，但并不直接決定腫瘤的生長(cháng)，也不具有直接的病理作用^[2]。

針對多重分子特征，FIGO 2023的參考建議為:對于POLE合并TP53突變的情況，按照POLE進(jìn)行分型和分期；對于MSI-H/MMRd合并TP53突變的情況，按照MMRd進(jìn)行分型和分期；對于POLEmut合并MMRd的情況，目前的數據有限，建議進(jìn)行林奇綜合征的篩查^[3]。

ESGO–ESTRO–ESP子宮內膜癌指南參考建議為：若腫瘤同時(shí)存在多種分子異常（如POLE突變+MMRd、MMRd+p53abn等），需按基因組驅動(dòng)因素優(yōu)先分類(lèi)：若存在致病性POLE突變，無(wú)論是否合并MMRd或p53abn，均歸類(lèi)為 POLEmut。若為MMRd合并p53abn，歸類(lèi)為 MMRd（MMR缺陷為主要驅動(dòng)因素）^[4]。

02.不同檢測方法學(xué)之間結果不一致

雖然目前PCR+毛細管電泳被公認為是MSI檢測的金標準，但相較于CRC，內膜癌樣本中MSI經(jīng)常出現微偏移情況，導致判斷難度增加。在多個(gè)研究中都有體現內膜癌的MSI不穩定基本是CRC的2-3倍，但內膜癌微小偏移導致判讀困難。不同測序平臺，增加不同重復數長(cháng)度的微衛星位點(diǎn)（10、20、30bp），長(cháng)度越長(cháng)，偏移越嚴重，更容易顯示微偏移^[5,6]。

p53蛋白免疫組織化學(xué)檢測和TP53基因突變一致性可達92.1%，臨床實(shí)踐中采用p53蛋白免疫組織化學(xué)檢測更易實(shí)現，但需注意由此可能導致約15%的TP53突變型患者被分類(lèi)到NSMP型。對TCGA數據的重分析研究表明，在高達22%的子宮內膜癌中發(fā)生了TP53基因的移碼突變或無(wú)義突變。這些突變不會(huì )導致p53蛋白的穩定表達，無(wú)法通過(guò)IHC檢測為p53過(guò)表達。移碼或無(wú)義突變與p53表達缺失關(guān)聯(lián)，可能會(huì )被誤判為野生型p53^[7-9]。

因此針對結果不一致的情況，在確保結果準確的前提下，目前還沒(méi)有標準處理答案，有研究建議在核查檢測結果無(wú)誤的情況下，進(jìn)行綜合評估。

03.NSMP型患者的異質(zhì)性問(wèn)題

NSMP型本身并不是一個(gè)具有明確分子特征的亞型，而是一堆在當下“無(wú)型可分”的樣本集合，此型患者存在很大的異質(zhì)性，需要進(jìn)一步表征/再分型，有研究表明，中國人群的NSMP型患者比例高達67.64%，明顯高于高加索人群^[10]。

不同研究中不同分型人群的比例^[10,11]

因此，需進(jìn)一步探索更精準地適合中國子宮內膜癌患者的診療方案，進(jìn)一步細化這一人群的亞型特征。其中Trans PORTEC嘗試在現用分子分型系統的基礎上引入其他因素（包括L1-CAM表達、LVSI程度、CTNNB1突變）構建整合臨床病理和分子分型的風(fēng)險分級系統，使用該風(fēng)險系統進(jìn)行人群分層的前瞻性PORTEC-4a研究正在進(jìn)行中，今年的初步結果也出來(lái)了，結果表明：個(gè)體化方案可在維持高局部控制率的同時(shí)，避免近一半患者接受輔助放療；對于不利型患者，提示盆腔外照射可能更合適。

也有聯(lián)合雌激素受體（ER）狀態(tài)進(jìn)一步細分，如ESGO–ESTRO–ESP子宮內膜癌指南將NSMP型根據分級（grade）和雌激素受體（ER）狀態(tài)進(jìn)一步細分：G1–2且ER陽(yáng)性歸為較低風(fēng)險因素；G3和/或ER陰性歸為高風(fēng)險因素^[4]。

PORTEC-3 10年隨訪(fǎng)數據顯示：整體差異不顯著(zhù)，但ER陰性亞組（約10%）預后差，可能從化療中獲益^[12]。

PORTEC-3中NSMP的數據

PORTEC-3中NSMP組中ER陰性組的數據

04.總結

雖然目前子宮內膜癌分子分型已被多個(gè)指南共識推薦，但是不可否認目前的目前的分子分型仍有許多問(wèn)題，臨床使用階段尚有很多空白領(lǐng)域和問(wèn)題值得探討：如分子分型如何指導手術(shù)范圍的選擇；基于分子分型結果應用的免疫、靶向藥物能否作為保留生育功能或臨床輔助治療的一線(xiàn)推薦方案等。隨著(zhù)分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展及前瞻性臨床研究試驗的開(kāi)展，子宮內膜癌的精準診療有望得到進(jìn)一步提升。

參考文獻

[1] 子宮內膜癌分子分型臨床應用中國專(zhuān)家共識（2024年版）

[2] DOI：10.3760/cma.j.cn112151-20240331-00210

[3] Int J Gynaecol Obstet. 2023 Aug;162(2):383-394.

[4] Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):e423-e435.

[5] Cancers (Basel). 2021 May 18;13(10):2434.

[6] Mod Pathol. 2019 May;32(5):650-658.

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[8] J Pathol. 2020 Mar;350(3):336-345.

[9] Int J Gynecol Pathol. 2019 Jan;38 Suppl 1(Iss 1 Suppl 1):S123-S131.

[10] Nat Rev Cancer. 2019 Sep;19(9):510-521.

[11] Pathol Res Pract. 2024 Feb:254:155152.

[12] Lancet Oncol. 2025 Sep 5:S1470-2045(25)00379-1

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