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乳腺癌？遺傳？是的，你沒(méi)看錯，腫瘤也會(huì )遺傳！上一期我們認識了導致乳腺癌發(fā)病的危險因素（詳見(jiàn)“90%女性有乳腺癌篩查認識誤區？防治“乳腺癌”，從規范篩查做起（下）”），遺傳因素成功“入圍”。研究表明，大約有10%的乳腺癌與遺傳因素相關(guān)，即由乳腺癌易感基因致病性胚系突變所致，稱(chēng)為遺傳性乳腺癌^[1]。因此，乳腺癌的遺傳實(shí)際上是親代體內某些基因存在致病性變異，并傳遞給后代，且遺傳性乳腺癌通常會(huì )呈現家族聚集發(fā)生的情況?？吹竭@里，我們可能會(huì )發(fā)出提問(wèn)：與乳腺癌相關(guān)的“易感基因”有哪些？

現已證實(shí)與乳腺癌相關(guān)的“易感基因”有十多個(gè)，分別是BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、CDH1、CHEK2、PALB2、PTEN、RAD51C、RAD51D、STK11、TP53等基因^[2]。依據導致乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的高低可將這些基因分為高風(fēng)險組和中風(fēng)險組，高風(fēng)險基因有BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN和PALB2，攜帶致病性突變基因的人群乳腺癌發(fā)病風(fēng)險可能會(huì )增加至少5倍以上；中風(fēng)險基因有ATM、CHEK2、RAD51C、RAD51D、BARD1、CDH1、和STK11，攜帶致病性突變基因的人群乳腺癌發(fā)病風(fēng)險可能會(huì )增加2~4倍^[3]。下面以遺傳綜合征的形式，著(zhù)重介紹乳腺癌高風(fēng)險基因。

01、遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（HBOC）

歷史背景

該遺傳綜合征最早可追溯到19世紀，當時(shí)人們意識到來(lái)自特定家庭的女性容易罹患乳腺癌。1866年，第一個(gè)家族遺傳性乳腺癌案例被法國醫生Pierre Paul Broca記載，報道顯示患者前后四代人都患有乳腺癌，醫生和患者很快找到了預測家庭成員患癌癥風(fēng)險的方法。但直到20世紀90年代，HBOC分子致病機制才被明確，主要是BRCA1和BRCA2基因致病性變異導致，并使得乳腺癌預測性檢測成為可能^[4]。

遺傳基因

BRCA1/2基因是同源重組修復通路中的核心基因，參與DNA損傷修復，其編碼的蛋白質(zhì)與其它腫瘤抑制因子等共同作用，抑制腫瘤的形成[5]。我國研究數據發(fā)現，攜帶BRCA1、BRCA2基因突變的女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險分別為37.9%、36.5%，是普通健康女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險（3.6%）的10倍左右^[1]。

BRCA基因

預防手段

1）BRCA1/2基因突變健康攜帶者的乳腺癌風(fēng)險管理^[1、6] 。

從25歲起，1次/月 BSE、1次/6~12月 CBE、1次/6個(gè)月 乳腺超聲。

從30歲起，增加1次/年 乳腺X線(xiàn)或乳腺MRI。

（注：BSE乳腺自我檢查、CBE臨床乳腺查體、MRI磁共振成像）

2）BRCA1/2基因突變健康攜帶者藥物預防^[1、7]。 

有小樣本回顧性研究表明，攜帶BRCA2基因突變的絕經(jīng)前女性使用他莫昔芬能降低62%的乳腺癌風(fēng)險，但對BRCA1基因突變攜帶者的預防作用尚不明確。國內外指南建議可參加臨床研究。

3）BRCA1/2基因突變健康攜帶者預防性切除手術(shù)^[1] 。

多項前瞻性研究表明預防性雙乳切除術(shù)（BRRM）可以降低BRCA1/2基因突變攜帶者90%以上的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，但BRRM是否能為健康攜帶者帶來(lái)生存獲益目前尚有爭議。

02、Li-Fraumeni綜合征

歷史背景

該遺傳綜合征最早報道于1969年，是由兩位美籍醫生Frederick P. Li（華裔）和Joseph F. Fraumeni共同發(fā)現并命名。該綜合征的主要特征包括家族聚集性、發(fā)病年齡早以及多種惡性腫瘤（常見(jiàn)乳腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、中樞神經(jīng)系統腫瘤、骨肉瘤和軟組織肉瘤）高發(fā)風(fēng)險。

為了了解為什么有些家庭的癌癥風(fēng)險高于正常水平，1988年，兩位醫生對24個(gè)罹患多種腫瘤的家族（發(fā)現有151位成員罹患惡性腫瘤，其中119位患者在45歲前確診患癌，15位患者患多原發(fā)腫瘤）進(jìn)行研究分析，推斷出這些家庭中的癌癥可能是由遺傳易感性引起。1990年，在Stephen Friend和David Malkin兩位博士的合作下，Frederick P. Li和Joseph F. Fraumeni最終發(fā)現TP53基因是這種綜合征主要的致病基因^[8]。

遺傳基因

TP53基因是一種重要的抑癌基因，其編碼的抑癌蛋白P53蛋白是細胞生長(cháng)、增殖和損傷修復的重要調節因子，可防止癌變細胞產(chǎn)生。研究顯示，70% ~ 80%的Li-Fraumeni綜合征家系可以檢測到TP53基因致病性胚系突變，患有Li-Fraumeni綜合征的女性和男性終生患癌癥的風(fēng)險分別為90%和70%，其中一半左右的人群在40歲之前罹患腫瘤^[9]。

TP53基因

預防手段

1）從18歲起，1次/月 BSE^[1、2]。

2）從20歲起，增加1次/6個(gè)月 乳腺超聲、1次/年 乳腺X線(xiàn)或乳腺MRI^[1、2]。

3）發(fā)病年齡≤30歲的乳腺癌患者或來(lái)自L(fǎng)i-Fraumeni家系的女性需進(jìn)行TP53基因檢測^[1、2]。

4）TP53基因突變健康攜帶者可以考慮進(jìn)行預防性雙乳切除術(shù)（BRRM）^[1、2]。

（注：BSE乳腺自我檢查、CBE臨床乳腺查體、MRI磁共振成像）

03、Cowden綜合征

歷史背景

該遺傳綜合征最早被Lloyd和Dennis兩位醫生報道于1963年，并以患者的姓氏命名。1972年，Weary等發(fā)現了5例與Cowden綜合征描述一致的患者，證實(shí)了這種新綜合征的存在。1996年，Cowden綜合征的分子致病機制被明確，國際Cowden綜合征聯(lián)盟確定了PTEN基因的胚系突變是導致該綜合征的主要原因^[10]。

遺傳基因

PTEN基因一種重要的抑癌基因，作用于PI3K/AKT/mTOR通路，其編碼的抑癌蛋白可調節細胞生長(cháng)、細胞增殖、細胞存活、DNA修復和細胞運動(dòng)。研究顯示，患有Cowden綜合征的女性終生乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險估計為40%~60%，比普通人群的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險顯著(zhù)增加12%，大多數在38~50歲罹患腫瘤^{[2、11]}。

PTEN基因

預防手段

1）從25歲起，1次/月 BSE、1次/6~12月 CBE^[2]。

2）從30歲起，增加1次/6個(gè)月 乳腺超聲、1次/年 乳腺X線(xiàn)或乳腺MRI^[2]。

3）PTEN基因突變健康攜帶者可以考慮進(jìn)行預防性雙乳切除術(shù)（BRRM）^[2]。

（注：BSE乳腺自我檢查、CBE臨床乳腺查體、MRI磁共振成像）

基因是構建生命的藍圖，當藍圖中某個(gè)“程序”運行錯誤，即會(huì )導致“系統”出現一定的“故障”。因此，當機體出現致病性變異基因時(shí)，可能就會(huì )導致不良疾病的產(chǎn)生，腫瘤的分子致病機制正是如此。但是，腫瘤的進(jìn)展還依賴(lài)其它外界環(huán)境因素，因此即使存在遺傳風(fēng)險，也并不意味著(zhù)一定會(huì )患上腫瘤。通過(guò)了解自己的家族史、到醫院尋求遺傳咨詢(xún)、接受適當的基因檢測等，可提前了解自己的健康風(fēng)險，從而采取正確的預防措施，有效地降低患病可能性。

參考文獻

[1]中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專(zhuān)家共識（2021年版）—家族遺傳性乳腺癌

[2]Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic,NCCN Guidelines Version 1.2025.

[3]EMQN best practice guidelines for genetic testing in hereditary breast and ovarian cancer.

[4]Nature Reviews Cancer, 2016, 16(9):599-612.

[5]基于中國人群的BRCA胚系突變篩查專(zhuān)家共識（2024年版）

[6]中國女性乳腺癌篩查指南（2022年版）

[7]Breast Cancer Risk Reduction,NCCN Guidelines Version 1.2025.

[8]British journal of cancer,1997,76(1): 1.

[9]Gene Reviews?[Internet],2024.

[10]Cancer treatment reviews,2010,36(8):577-583.

[11]WB Saunders,2007,34(5):428-434.

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